在生命科學和免疫學研究中，“細胞因子風暴”是一個無法忽視的高頻術語。它不僅是重症感染（如COVID-19）、膿毒症、CAR-T治療等過程中危及生命的核心病理生理事件，更是連接基礎免疫與臨牀轉化的關鍵研究節點。從科研試劑的應用角度，深入理解其發生機制並建立可靠的體外研究模型，對於藥物篩選、致病機理探索和安全性評估具有至關重要的意義。
一、 細胞因子風暴的本質：免疫系統的“失控”放大
細胞因子風暴，亦稱細胞因子釋放綜合徵，本質上是一種嚴重的全身性炎症反應。它並非由某種單一因子引起，而是免疫系統在應對強烈刺激時，正反饋調節機制失衡，導致多種細胞因子在短時間內急劇、過量釋放，從而形成的一場“信使分子”海嘯。
在正常情況下，細胞因子網絡精密、有序，遵循“協同與拮抗”的平衡原則。然而，當機體遭遇特定強力觸發因素時，大量的免疫細胞（如巨噬細胞、T細胞等）被過度激活，它們會失控性地分泌高濃度的促炎細胞因子。這些因子又進一步激活更多的免疫細胞，形成一個自我放大的正反饋循環，最終衝破機體調控能力的上限，導致風暴的發生。
二、 風暴中的核心“演員”：關鍵細胞因子類別
在細胞因子風暴中，不同家族的細胞因子扮演着不同角色，共同推動了病理進程。作為科研人員，識別和研究這些核心因子是構建模型和開展干預研究的第一步。
1.促炎細胞因子“先鋒”（TNF-α, IL-1β）：
它們是炎症反應中最早期、最上游的介質。腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β 能強力激活血管內皮細胞，促進炎症細胞浸潤，並直接引發發熱、低血壓等全身症狀，是風暴的“點火器”和放大器。
2.免疫細胞“增殖與活化”信號（IL-6, IL-2）：
白細胞介素-6是CRS中最核心的標誌性因子之一。它由被激活的巨噬細胞等產生，不僅能促進肝細胞產生C反應蛋白（CRP）等急性期蛋白，還能驅動T、B細胞的終末分化與活化，是連接先天性與適應性免疫並導致全身性損傷的關鍵節點。
白細胞介素-2作為T細胞生長因子，在CAR-T療法相關的CRS中地位突出，其水平反映了T細胞的活化與擴增規模。
3.趨化因子“導航系統”：
諸如MCP-1、IL-8等趨化因子在風暴中濃度飆升。它們的作用是在組織中建立化學濃度梯度，將中性粒細胞、單核/巨噬細胞等大量“招募”到炎症或靶器官，造成局部組織的免疫病理損傷。
- 干擾素（IFN-γ）的“助推”作用：
- 由活化的NK細胞和T細胞產生的干擾素-γ，是巨噬細胞的強力激活劑。它能極顯著地增強巨噬細胞的吞噬和細胞因子分泌能力，從而將炎症信號級聯放大，是風暴演進中的重要“助推器”。
三、 構建體外研究模型：核心策略與試劑選擇
在藥物研發和機制研究中，建立穩定、可重複的體外細胞因子風暴模型，是評估藥物效價和安全性的關鍵前置步驟。這高度依賴於對免疫通路的理解和高品質科研試劑的應用。
模式識別受體激動劑誘導法：
機制模擬：模擬病原體感染。使用高純度的重組蛋白如LPS（脂多糖，TLR4激動劑）或Pam3CSK4（TLR2激動劑）直接刺激先天免疫細胞（如人外周血單核細胞或巨噬細胞系）。
應用：可快速誘發以單核/巨噬細胞來源因子（如TNF-α, IL-6, IL-1β）為主的炎症反應，是研究天然免疫應答和抗炎藥物的經典模型。
T細胞受體定向激活法：
機制模擬：模擬CAR-T或超級抗原引起的CRS。使用抗CD3/CD28抗體等T細胞激活劑，直接刺激人外周血單個核細胞中的T細胞。
應用：該模型能更真實地再現T細胞依賴性CRS，可觀察到IL-2、IFN-γ、GM-CSF等T細胞來源因子的爆發式釋放，是評估針對適應性免疫的干預策略的有效工具。
多重細胞因子疊加刺激法：
機制模擬：模擬風暴中後期的複雜細胞因子環境。在細胞培養體系中，聯合加入多種關鍵的重組細胞因子，觀察其對特定靶細胞（如內皮細胞、上皮細胞）的協同損傷效應。
應用：用於研究風暴的終末效應，如血管滲漏、組織損傷等，專注於下游機制而非起始誘因。
四 模型構建的關鍵考量與試劑質量控制
為確保體外研究結果的可靠性與可重複性，在研究設計與試劑選擇上需重點關注以下幾點：
細胞來源的選擇：使用人原代免疫細胞（如PBMCs）能最大程度模擬體內環境，但需考慮供體差異；使用特定細胞系則重複性更好，但生理相關性可能降低。
試劑的質量核心：
生物活性：用於刺激的激動劑（如LPS、抗體）須具有明確且高的生物活性，以確保有效激活信號通路。
低內毒素：所有用於細胞培養的試劑，尤其是重組蛋白，其內毒素水平必須極低，避免引入非預期的TLR4通路激活，干擾模型特異性。
純度與特異性： 高純度的試劑是減少脱靶效應和非特異性激活的保證。
結語
細胞因子風暴是免疫系統失衡的極端體現，對其進行深入的體外研究，是連接基礎免疫學與臨牀應用的橋樑。通過精準選擇刺激方式和高質量的研究工具，構建可靠的體外模型，研究人員能夠系統地解析風暴的啓動、放大與效應機制，從而為預測、預警和干預這一危險的免疫過激反應提供堅實的科學依據。