在常規的基因組學研究中，人們常常把“參照基因組”當作某一物種遺傳信息的“規範模板”。但這猶如僅通過一份標準住宅設計圖去推斷所有家庭的住宅佈局，不可避免地忽視了眾多個性化的特徵。泛基因組（Pan-genome）概念的提出，完全超越了這一限制，為我們展現了一個更加宏大、精確且不斷變化的物種遺傳全貌。
本期將聚焦泛基因組在遺傳疾病相關研究中的優勢。
一、突破“單一參考”的侷限：從個體代表性到羣體包容性
自2003年人類基因組計劃（HGP）完成以來，GRCh38等線性參考基因組雖為基因組學研究奠定了基石，但其本質是一個拼接自少數個體（且以歐洲血統為主）的“共識”序列，無法反映人類羣體內部巨大的遺傳多態性。尤其在複雜區域——如着絲粒周邊（pericentromeric）、端粒附近（subtelomeric）、節段重複序列（segmental duplications, SDs）及rDNA陣列中——仍存在約150 Mb的缺口。即便2022年T2T-CHM13實現了首個端粒到端粒（T2T）無缺口單倍體組裝，它仍是單一單倍型，無法代表結構變異（SVs）的羣體多樣性。
HPRC（人類泛基因組參考聯盟）基於47個全球分佈個體（94條單倍型）構建的泛基因組，首次實現了對人類基因組“常見變異空間”的系統性覆蓋，從根本上解決了傳統參考中“參考偏向”（reference bias）問題——即非參考等位基因在比對中被系統性低估或誤判。
圖1 兩個泛基因組項目所採集樣本的地理來源
- HPRC（人類泛基因組參考聯盟）：47個個體，來自非洲、美洲、亞洲、歐洲四大洲；
- CPC（中國泛基因組聯盟）：58個核心樣本，覆蓋中國36個少數民族。
泛基因組的核心理念在於：用圖結構（graph-based pangenome）替代線性序列，整合多個高質量、單倍型分型（haplotype-phased）的個體基因組，構建一個能容納多種等位基因、插入缺失、倒位、拷貝數變異等的“參考網絡”。
泛基因組圖譜能容納SNV、Indel、CNV、倒位等各類變異，能覆蓋節段重複序列（SDs）這一傳統“盲區。從機制上解釋了新生兒中高達1/800的羅伯遜易位（Robertsonian translocations, ROBs）發生率，證明泛基因組可解析染色體結構病的起源。
相比GRCh38，新增119 Mb 常見多態序列，新增1,115 個新基因重複（novel gene duplications），其中約90 Mb 源於結構變異（SVs）。
二、顯著提升變異檢出能力與準確性
23年的一篇綜述[1]明確指出，以泛基因組替代GRCh38作為比對參考後，變異檢測性能獲得飛躍式提升：
- 小變異（SNV/Indel）檢測錯誤率降低34%：因圖結構可將 reads 更準確地錨定至其真實來源的等位路徑，避免了在高度同源區域（如SDs）的錯配。
- 每單倍型檢出的結構變異數量增加104%：即翻倍！這意味着大量以往“不可見”的SVs（尤其是複雜SVs，如嵌套插入、倒位伴隨缺失）被系統性揭示。例如，HPRC泛基因組新增了119 Mb的常見多態序列和1,115個新基因重複——其中約90 Mb源於SVs。
具體來看，泛基因組的最大價值之一，在於它首次使得對高度重複、傳統上難以比對的區域進行系統性羣體遺傳學研究成為可能：
1. 節段重複區（SDs）是SNV富集與基因轉換熱點
Vollger et al.（2023）利用HPRC泛基因組發現：SDs中的SNV密度比非重複區高1.6倍，其中至少23%歸因於基因間基因轉換（Interlocus Gene Conversion, IGC）。不同於等位基因間的同源轉換，IGC發生在不同基因座之間，可導致功能基因（如F8凝血因子、HBG1胎兒血紅蛋白、C4B補體）的等位基因“橫向傳播”，既可能促進有利突變擴散（進化意義），也可能造成致病突變蔓延（疾病風險）。研究識別出800餘個受IGC影響的蛋白編碼基因，其中38個為進化上高度保守的“約束基因”（constrained genes），突變易致嚴重表型。
2. 近端着絲粒染色體短臂（acrocentric p-arms）是異源重組温牀
Guarracino et al.（2023）通過泛基因組圖譜發現：13、14、15、21、22號染色體的p-臂因富含rDNA陣列與偽同源區（PHRs），在減數分裂中易發生非同源染色體間的異源重組（heterologous recombination），直接導致羅伯遜易位（ROBs）——新生兒中發生率約1/800。泛基因組首次精準定位ROBs斷點均位於PHRs，從機制上解釋了這類常見染色體病的起源。
這些區域曾是臨牀基因組學的“禁區”，如今泛基因組正將其轉化為新的致病機制與生物標誌物發現源泉。
三、推動精準醫學與人羣特異性研究：以中國泛基因組（CPC）為例
HPRC泛基因組雖具開創性，但亞洲樣本僅佔13%，存在顯著人羣偏差。對此，中國泛基因組聯盟（CPC）率先響應，基於58個核心樣本（涵蓋36個少數民族），構建了首箇中國人羣代表性泛基因組：
- 新增189 Mb多態序列、1,367個重複蛋白編碼基因。
- 發現78,072個SVs，其中34,223個為全新變異。
- 鑑定出與角質化、紫外線響應、DNA修復、免疫及壽命調控相關的新基因/等位基因，部分源於古菌水平基因轉移。
尤為關鍵的是，CPC數據成功將558個ClinVar中列為“致病/可能致病/VUS”的變異重分類為“可能良性”——因其在東亞人羣中頻率過高（而既往公共數據庫缺乏亞洲數據）。這直接避免了臨牀誤診，彰顯泛基因組在人羣特異性變異解讀中的不可替代性：沒有足夠多樣化的泛基因組，罕見病診斷與遺傳諮詢將長期受制於“歐洲中心主義”偏見。
參考文獻
[1] Wang, B., Dang, N., Yang, X., Xu, S., & Ye, K. (2023). The human pangenome reference: the beginning of a new era for genomics. Science Bulletin, 68(14), 1484–1487.
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